- Pesquisadores do MIT identificaram duas mutações comuns no gene MECP2 que causam Rett syndrome e desencadeiam alterações que deixam vasos sanguíneos cerebrais permeáveis durante o desenvolvimento.
- O problema está relacionado à superexpressão de um microRNA específico, o miRNA-126-3p, que compromete a integridade das paredes dos vasos.
- Em culturas de microvasos humanas, as mutações reduziram a expressão da proteína ZO-1, essencial para selar junções entre células endoteliais, aumentando o vazamento dos vasos.
- Reduzir os níveis do miRNA-126-3p com um antisense reverte parcialmente o fenômeno de permeabilidade, elevando a ZO-1 e melhorando a função da barreira endotelial.
- Os pesquisadores planejam testar em modelos mice a droga miRisten, que inibe o miR-126, para verificar efeito em Rett syndrome; estudo publicado em Molecular Psychiatry.
Dois mutações comuns no gene MeCP2, responsável pela síndrome de Rett, causam uma cadeia molecular que fragiliza os vasos sanguíneos do cérebro em desenvolvimento, tornando-os permeáveis. O achado é resultado de pesquisa do MIT, publicada recentemente na revista Molecular Psychiatry. O estudo aponta que a sobreexpressão de um microRNA, o miRNA-126-3p, está ligada a esse defeito vascular, e que reduzir seus níveis pode reverter parcialmente o problema.
A pesquisa utilizou culturas de tecido humano em 3D para modelar o desenvolvimento de vasos com e sem as mutações MeCP2. Os pesquisadores criaram redes microvasculares a partir de células-tronco pluripotentes induzidas (iPS) de pacientes com Rett e as conectaram a sistemas de microfluídica para simular circulação. As mutações estudadas foram R306C e R168X.
Os cientistas observaram que, em vasos com as mutações, houve queda na expressão da proteína ZO-1, essencial para selar as junções entre células endoteliais. Além disso, as redes apresentaram maior permeabilidade, ou seja, vazamento, em comparação aos controles. Em culturas com astroócitos, o vazamento também se manteve evidente, simulando melhor a barreira hematoencefálica.
Análises revelaram que o miRNA-126-3p estava superexpressado nas culturas com Rett. Ao reduzir esse microRNA por meio de um oligo antisense, houve aumento da ZO-1 e melhoria da função da barreira endotelial, indicando restauração parcial das funções vasculares. As mudanças moleculares associadas também se normalizaram.
Os autores destacam que a descoberta sugere um elo entre Mutação MeCP2, regulação por microRNAs e disfunção da barreira vascular cerebral, contribuindo para a patologia neurológica da síndrome. A equipe planeja testar em modelos animais o uso de um inibidor de miR-126, já em estudo clínico para leucemia, para verificar se traz benefício semelhante.
Além de Tatsuya Osaki e do professor Mriganka Sur, colaboraram pesquisadores como Roger D. Kamm, Zhengpeng Wan, Koji Haratani, Ylliah Jin, Marco Campisi e David Barbie. O estudo recebeu apoio de NIH, proposta MURI, The Freedom Together Foundation e Simons Center for the Social Brain, entre outras fontes.
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